1942. január 17-én született a Kentucky állambeli Louisville-ben. Nevét az ókori római politikusról, Cassiusról kapta, aki ellenezte a rabszolgaságot. Ír, angol, olasz, madagaszkári és skót felmenőkkel is rendelkezett. Gyermekkora nem volt problémák nélküli időszak, címfestő apja nehezen boldogult az akkor még fajgyűlölő amerikai Délen. Tizenkét éves kisfiú volt, amikor ellopták a biciklijét, és egy rendőr tanácsára, aki mutatott neki pár alapmozdulatot, hogy meg tudja védeni magát, a kis Cassius lement a bokszterembe, ahol rögtön beleszeretett az ökölvívásba, ami annyira magával ragadta, hogy tizenhat évesen otthagyta az iskolát.
Első meccsére profiként 1960 októberében került sor a nehézsúlyú Tunny Hunsaker ellen, akit pontozással megvert. Ezután sorozatban megnyerte a következő 18 mérkőzését, 15-öt kiütéssel. 1964. február 25-én került sor az első profi világbajnoki címmérkőzésére Sonny Liston ellen. Cassius Clay a 7. menetben kiütötte Listont. Az újdonsült világbajnok ezt követően bejelentette, hogy csatlakozott az Elijah Muhammad és a híres polgárjogi harcos, Malcolm X által vezetett Iszlám Nemzete (Nation of Islam) nevű radikális afroamerikai szektához. Clay nevét is megváltoztatta és muzulmánná lett. Előbb a Cassius X, végül pedig a Muhammad Ali nevet vette fel.
Muhammad Ali 1963-ban - Fotó: Kent Gevin/Getty Images
Ő volt a legfiatalabb nehézsúlyú világbajnok, 22 éves csúcsát 1986-ban a húszéves Mike Tyson döntötte meg.
1967. április 28-án nemet mondott Vietnamra, megtagadta a katonai szolgálatot, ezért a tettéért az 1960-as nyári olimpia félnehézsúlyú bajnokát ötévi börtönre, illetve 10 ezer dollár pénzbírságra ítélték, a Boksz Világszövetség (WBA) pedig megfosztotta bajnoki címétől. 1999-ben a Nemzetközi Olimpiai Bizottság az évszázad legjobb sportolójának választotta.1982-ben Parkinson-kórt diagnosztizáltak nála.