Lorenzo 2002-ben mutatkozott be a gyorsasági motoros világbajnoki sorozat legalsó kategóriájában (125 köbcentiméter), első világbajnoki címét 2006-ban már a 250-esek között szerezte, amit 2007-ben meg is védett.
Nem csoda, hogy innen egyenes út vezetett a kétkerekűek királykategóriájába, a MotoGP-be, 2008-ban a legenda, az olasz Valentino Rossi csapattársa lett a Yamahánál. Az idénynyitó Katari Nagydíjon rögtön második lett, Portugáliában, a szezon harmadik állomásán pedig már győzött. Év végén negyedikként zárt, de erős bemutatkozó évet hagyott maga mögött a legerősebb osztályban. 2009-ben második lett az olasz mögött, de 2010-ben már nem lehetett megállítani: 17 futam alatt mindössze két versenyen nem végzett az első három között, kilenc győzelemmel és 383 megszerzett ponttal, elképesztően domináns teljesítménnyel megszerezte élete első MotoGP világbajnoki aranyát.
Rossi nem is bírta a rá helyezendő nyomást, ezért aláírt a Ducatihoz. Lorenzo 2011-ben „csak” a második helyen végzett, de 2012-ben már negyedik vb-címét ünnepelte az év végén. Ebben a szezonban Lorenzo kétszer elesett, azon kívül mindig az első két hely valamelyikét szerezte meg.
Rossi 2013-ban visszatért a Yamahához, de nem csak vele kellett ismét farkasszemet néznie: a Repsol Honda felültette a motorjára a jövő nagy csillagának jósolt tehetséget, Marc Márquezt. Lorenzo ádáz csatát vívott ifjú honfitársával, de hiába nyerte meg az utolsó három futamot, végül elbukott: Márquez újonc évében nyert, ezzel pedig új kihívója akadt Lorenzónak.
Lorenzo 2014-ben kikapott Rossitól és Márqueztől is, utóbbi megvédte címét, ami azt jelentette, hogy komolyan fel kell kötni az alsóneműt, ha valaki labdába akar rúgni a repsolos mellett. Lorenzo és Rossi is felkötette, Márquez 2015-ben nem volt képes egyenletes teljesítményt nyújtani, így ismét a két yamahás harcolt a koronáért év végén. Rossinak a szezonzáró valenciai futamot az utolsó helyről kellett kezdenie, mert előtte a Maláj Nagydíjon szándékosan kilökte riválisát, Marquezt a pályáról. Lorenzo megnyerte a záró versenyt és ezzel a vb-t is, Rossi negyedikként ért célba.
Egy évvel később Lorenzo csak harmadik lett, és úgy döntött, hogy új kalandba vág bele, odamegy, ahol már Rossi felsült évekkel ezelőtt: aláírt a Ducatihoz. Három dobogón kívül nem sok vizet zavart első évében a csapatnál, míg csapattársa, Andrea Dovizioso végig szorongatta Márquezt az első helyért, Lorenzo csak hetedik lett az év végén. A tavalyi évet borzalmasan kezdte, az első négy hétvégén a legjobb tíz közé sem fért be, viszont Mugellóban, az egész versenyt dominálva nyert. Ekkor úgy tűnt, hogy az emberek visszakapják a régi Lorenzót: két győzelem és egy második hely volt a folytatás. Aragóniában viszont akkorát bukott, hogy utána négy versenyt ki kellett hagynia, Valenciában fájdalmakkal küzdve a 12. helyen végzett, így a szezont pedig csak kilencedikként zárta.
Dani Pedrosa 2018 év végén visszavonult, a helyét Lorenzo vette át a Repsol Hondánál.
Az első hat nagydíjon egyszer sem került be az első tíz közé. Borzasztó sérülések is hátráltatták, többször műtötték, emiatt négy futamot kihagyott, depresszióval küzdött, utolsó hét futamán a fájdalom és önbizalom miatt mindössze hat pontot szerzett. Nem véletlen, hogy úgy döntött, ennek így nincs értelme, és bejelentette visszavonulását. A helyét Márquez öccse, Alex vette át.
Sajnálatos, hogy ilyen szenvedésekkel zár le egy gyönyörű karriert Lorenzo, aki természetesen fel fog kerülni a MotoGP legendák névsorába, és minden idők egyik legjobb versenyzőjeként emlékezünk rá.
