ELŐSZÓ
Minden járvány véget ér egyszer. A kérdés csupán az, mennyi ideig tombolva és milyen romokat hagyva maga után. Korábban egy járvány a kórokozók és az immunrendszer kizárólagos harca volt, mára a tudomány is becsatlakozott e küzdelembe az immunrendszer oldalán. Nagy szerencsénkre éppen most fejlesztették ki az igen hatásos harmadik generációs vakcinákat, ami potenciálisan a természet által diktálttól eltérő végkifejletet is eredményezhet. Sajnos, a nemtörődömség és a mára óriásira duzzadt tudomány-ellenesség – a szabadságjogokra és hamis nézetekre hivatkozva – szabotálja a hatékony védekezést.
A TUDÁS FONTOSSÁGA
Ma már nyilvánvaló, hogy a járványokat mikroorganizmusok okozzák. Korábban az ún. miazmát tették ezért felelőssé. Úgy tartották, hogy ez egyfajta rossz levegő, ami ellen, úgy vélték, lehetetlen védekezni, vagy ha mégis, azt másként tették, mintha tisztában lettek volna azzal, hogy a fertőzés forrása a másik ember vagy egy állat. Nehéz megbecsülni, mennyi extra halált okozott ez a XIX. század végéig kitartó hibás eszmevilág, melynek Pasteur csíraelmélete rakta ki a szűrét a tudomány házából. Ma már jól ismerjük a vírusok felépítését, a sejtbe való bejutásuk, a szaporodásuk és a genetikájuk mechanizmusait, valamint az evolúciójuk és az ellenük keletkezett immunválasz alapelveit. Noha az orvoslás nem mindenható, mára igen hatékony eszközöket fejlesztettünk ki a fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére. Kitűnő vakcináink vannak, de ma még nem létezik olyan univerzális vírusellenes gyógyszer, mint a baktériumok ellen az antibiotikumok. Tegyük azért hozzá, hogy az antibiotikumok fontosak lehetnek vírusfertőzés esetén is, hiszen sokszor a vírusok által okozott sérülések – pl. a tüdőben – baktériumok által felülfertőződhetnek. A spanyolnátha során az elhalálozások 90 százalékát közvetlenül a baktériumok okozták, és a koronavírus esetében is fontos tényező a felülfertőződés.
VÍRUSEVOLÚCIÓ
A vírusok esetében két genetikai esemény képes változékonyságot létrehozni, a mutáció és a rekombináció. Ez utóbbi akkor következik be, amikor két különböző törzs ugyanazt a sejtet fertőzi, s genetikai anyaguk összekeveredik. Az influenzavírusok fejlesztették tökélyre e módszert azáltal, hogy darabokból álló örökítő anyagot hoztak létre, amiket cserélgetni lehet egymással. Zoonózisnak nevezik azt a folyamatot, amikor egy vírus egyik gazdafajról egy másikra ugrik át. Ilyenkor a vírusevolúció legfőbb hajtóereje a gazdához való gyors alkalmazkodás, melynek során a fertőzés hatékonysága növekszik, elsősorban a sejtbe való bejutást lehetővé tevő receptor egyre precízebb felismerése által. Később a vírus az ellene kialakult szerzett immunitás ellen veszi fel a harcot, megpróbálván kikerülni vagy elnyomni a védekezést. E folyamatok rendszerint a virulencia növekedését eredményezik. A vírust azonban kizárólag a minél hatékonyabb terjedés érdekli. A fentieken túl ezt úgy is elérheti, ha hosszabb ideig fertőzi a gazdát, amihez annak tovább kell élnie és talpon maradnia. Ez viszont virulencia-csökkenéssel érhető el. Mint látható, e két törekvés – a hatékonyabb vs. hosszabb ideg tartó fertőzés – egymással ellentétes, ezért a vírus kompromisszumra kényszerül, aminek eredményeként rendszerint feláldozza a virulenciájának egy részét, s legyengül. A SARS-CoV-2 esetében árnyalja a képet a vírus azon sajátsága, hogy tünetmentes személyek is képesek terjeszteni, ráadásul az evolúciója során javult is e képessége: míg a vuhani variáns esetében 40 százalékos volt az aszimptomatikus fertőzési arány, addig ez az érték 60-65 százalékra módosult a delta variáns esetében. Egy járvány során elsősorban a vírus diktálja a tempót és az események alakulását, de azért a gazdaszervezet sem tétlen: antitesteken és T-sejteken alapuló szerzett immunitást próbál kialakítani, illetve bizonyos esetekben genetikailag is alkalmazkodhat a kórokozóhoz. Ez utóbbihoz azonban az szükséges, hogy a vírus igen erős szelekciós közeget teremtsen a fiatal, még szaporodni képes egyedek számára.
KORÁBBI JÁRVÁNYOK
A Covid-19 pandémia további sorsának megítéléséhez érdemes megvizsgálni a korábbi járványok alakulását is. A szakértők jelentős hányada a vírus virulenciájának mérséklődésében látja a jelen probléma végső megoldását. Nézzük meg, ez történt-e a modernkori járványok során.
Myxoma vírus
A virulencia-csökkenés tankönyvi példáját a myxoma vírus esete illusztrálja a legvilágosabban. Ausztráliában a múlt század közepére túlzottan elszaporodtak az Európából származó nyulak, ezért behozták és szabadon engedték a dél-amerikai rokonaik kórokozóját, a myxoma vírust, amely igen nagy vérontást vitt végbe a szerencsétlen állatok között. Idővel azonban a vírus virulenciája jelentősen lecsökkent, mivel szelekciós előnybe kerültek azok a variánsok, amelyek a hosszabb túlélés miatt magasabb reprodukciós rátával rendelkeztek. A nyulak genetikája is megváltozott, az öröklött immunrendszerük hatékonyabb védekezésre tett szert a vírus ellen. Erre a vírus újra lépett egyet, s az immunválasz erőteljesebb gátlását fejlesztette ki. A gazda és a vírus együttes evolúcióját (ko-evolúció) a nagyon pusztító és/vagy a hosszan tartó járványok eredményezhetik.
Humán koronavírusok
Az embernek négy endemikus koronavírusa van, melyek a hideg beköszöntével jelennek meg, s enyhe, nátha-szerű tüneteket okoznak. Az elképzelés az, hogy korábban ezek is virulensek voltak, csak az idővel legyengültek. Valóban, a legújabb kutatások kiderítették, hogy az 1 millió áldozattal járó 1889-ben berobbant és 1895-ig négy további hullámban visszatérő orosz influenzajárványt valójában nem influenzavírus, hanem az egyik, ma már endemikus koronavírusunk (HCoV-OC43) okozta. A törzsfa analízis ennek az eredetileg szarvasmarhát fertőző vírusnak a kialakulását kb. 130 évvel ezelőttre datálja, ami éppen egybeesik a járvánnyal, azaz ekkor történhetett a gazdaváltás. A vírusevolúció tehát ebben az esetben is virulencia-csökkenéshez vezetett.
Spanyolnátha
A korábbi évszázadok pusztító járványaihoz (fekete himlő, pestis) hasonlítható pandémiát legutóbb (1918-19) a spanyolnátha okozott (kb. 50 millió áldozat). A vírus három hullámban támadt, s a másodikban vált igen virulenssé. E vírustörzs a H1N1 nevet kapta, amely a vírusburokban elhelyezkedő két tüskefehérje (hemagglutinin és neuraminidáz) szerotípusára utal. A vírus eredetét illetően vita van a szakmai közösségen belül. A legvalószínűbb forgatókönyv szerint egy madár-influenzavírus közvetlenül fertőzte meg az embert, amit az továbbadott a sertésnek is, de lehetséges, hogy a malac kapta el előbb a fertőzést és csak ezután került át a vírus az emberre. A járvány két éven belül megszűnt. De mi történt vajon ezzel a vírussal? E kérdésre a legújabb kutatások adtak egy lehetséges választ, melynek lényege, hogy a H1N1 vírus itt maradt közöttünk, de megszelídült, s időnként szezonális influenzaként jelenik meg. A vírus két alkalommal visszaerősödött, s 1977-ben az orosz influenzát, illetve 2009-ben a H1N1/09 pandémiát okozta. Ez utóbbi esetben a sertés gyűjtötte össze a madár-influenzavírus genom darabjait, majd átkerülvén az emberre, három faj genetikai állományát tartalmazó vírus jött létre (5 sertés, 2 madár, 1 ember). A helyzet érdekessége, hogy az eredeti sertésinfluenza a spanyolnátha kórokozójának a leszármazottja. Egyes kutatók szerint a milliós áldozatot követelő 1957-es (H2N2, ázsiai influenza), 1968-os (H3N2, hongkongi influenza) pandémiák vírusai is a spanyolnátha kórokozójának utódai, csak az eredeti genom-szegmensek jelentősen megváltoztak, s egy részük újabb madár-influenzavírus darabokra cserélődött ki. A gyors evolúció miatt ma már nehezen ismerhető fel az eredeti genetikai szerkezet. A tanulság tehát, hogy az influenzavírus a legyengülést követően újra megerősödhet, és tomboló járványokat okozhat, igaz ehhez többnyire távoli törzsekből kell friss genetikai anyaghoz jutnia.
Fekete himlő és egyebek
Az említett járványok a természetes lefolyásukat követték. Nézzük meg, mi van akkor, ha az ember beavatkozik, elsősorban védőoltásokkal. A fekete himlőnek a Föld színéről való eltüntetése (a WHO 1980-ban deklarálta) egy Edward Jenner által kezdeményezett, 150 évig tartó vakcinázási program eredménye. A járványos gyermekbénulás vírusa is a kipusztulás szélére sodródott, hála a védőoltásoknak. A keleti marhavész vírusának kiirtását (2010) szintén egy vakcinázási program eredményezte. Védőoltásokkal regionálisan is féken tarthatók a kórokozók. Ennek köszönhetően, Magyarországon nincs – többek között – kanyaró, rózsahimlő, szamárköhögés, diftéria és tuberkulózis járvány.
VIRULENCIA
A médiában megszólaló szakemberek többsége azt prognosztizálja, hogy a SARS-CoV-2, csatlakozván a négy másik, enyhe tüneteket okozó humán koronavírusunkhoz, néhány éven belül legyengül és endemikussá válik. Csakhogy ez a koronavírus zömében aszimptomatikusan (tünetmentesen) fertőz, ami komplikálja a helyzetet, hiszen így nincs erős szelekció a virulencia-csökkenésre. A hosszabb ideig tartó fertőzés viszont hatékonyabb vírus-transzmissziót eredményez, ezért mégiscsak létezhet a gyengülésre való szelekciós nyomás. Mindenesetre, nyitott még az a kérdés, hogy a koronavírus elérte-e a fertőzőképességének és virulenciának a maximumát, vagy ezek még növekedhetnek a járvány során. Tegyük azért ehhez hozzá, hogy a genetikai változás lehetőségei korántsem végtelenek. Egyrészt, a vírusnak meg kell őriznie a működőképességét, ezért negatív szelekcióval kiszűrődnek a káros mutációk, másrészt az előnyös mutációk száma korántsem korlátlan.
ZÉRÓ-COVID STRATÉGIA VS. TARTÓS EGYÜTTÉLÉS A VÍRUSSAL
A koronavírus elleni védekezés kétféle stratégiával indult. Míg a svéd modell szerint hagyni kell, hogy természetes módon alakuljon ki a nyájimmunitás, addig más országok különféle szociális távolságtartó intézkedéseket vezettek be. A kezdetben a svédeket követő országok hamar felhagytak e modell alkalmazásával (habár Boris Johnson brit miniszterelnököt jelenleg azzal vádolják, hogy túl sokáig követte e modellt), maguk a svédek pedig elismerték a tévedésüket. A vakcinázási programok beindulásával párhuzamosan az 1. hullám nagy ijedtsége után, Európa és Észak-Amerika egyre csökkenő korlátozásokkal élt, sőt van ahol a 4. hullám ellen szinte semmilyen védekezést nem vezettek be, még a maszkviselés sem kötelező zárt terekben. A fejlett országok tehát lényegében a vírussal való tartós együttélésre rendezkedtek be, ami annak implicit deklarációja, hogy nem bíznak a vírus kiirthatóságában. A kérdés az, hogy itt csupán az oltásellenesség előtti meghajlásról van szó, vagy pedig úgy vélik, az eradikáció (kiirtás) vakcinázással nem oldható meg. Több ázsiai ország viszont továbbra is kitartott a zéró-Covid stratégia mellett. Dél-Korea, Kína, Tajvan, Japán, Új-Zéland és Szingapúr elsősorban az intenzív tesztelés, kontaktkutatás és különféle korlátozások eszközeivel próbálta elérni ezt, néhányuk a védőoltások alternatívájaként. Mára egyértelművé vált ezen országok számára, hogy a vírust nem lehet elszigetelni, a vakcinázást pedig nem lehet megúszni, mert enélkül egy ország sérülékeny marad a járvánnyal szemben.
ÁTTÖRŐ FERTŐZÉS
Az oltásellenesség egyik legfőbb érve, hogy hagyják őket békén, mert nem veszélyeztetnek jobban másokat, mint az oltottak, hiszen azok is elkaphatják és terjeszthetik a vírust. A helyzet azonban az, hogy az ún. sterilizáló immunitást, azaz a fertőzéstől való védelmet csupán egyes kórokozók elleni vakcinák képesek elérni. A Covid elleni vakcinák nem ilyenek, nem védenek az ún. áttörő fertőzés ellen. Ez azonban korántsem jelenti azt, hogy egy oltott ugyanolyan eséllyel fertőződik meg és adja tovább a vírust, mint egy oltatlan. Eleinte a témában ugyan ellentmondásos publikációk jelentek meg, de ma már kikristályosodni látszik, hogy egy oltott személy kisebb eséllyel kapja el a vírust, rövidebb ideig fertőz, és valamivel kevesebbet is ürít, mint egy oltatlan. Ráadásul, a védettséggel rendelkező személyek esetében a garat és orrváladékban lévő vírusok jelentős része antitesthez kötött, tehát nem fertőző. Magyarul, két oltott között a vírus transzmisszió jóval kisebb esélyű, mint két oltatlan vagy egy oltott és egy oltatlan között. A vakcinák egészségvédő hatásában nincs szakmai vita: a vakcinázottak igen magas fokú védettséggel rendelkeznek a súlyosabb komplikációkkal szemben. Mindenesetre nem ártana egy spray-formában alkalmazható erős nyálkahártya-immunitást eredményező vakcina, ami védene az áttörő fertőzéstől, s ezáltal a fertőzés átadásától is.
MEDDIG NYÚJT VÉDELMET A MEGSZERZETT IMMUNITÁS?
A vakcinázás sikere attól is függ, mennyi ideig biztosít védelmet a vírussal szemben, hiszen a háromhavonkénti újraoltás komoly logisztikai kihívásokat támasztana és a társadalmi psziché sem lenne képes elviselni. Különféle tanulmányok szerint a vakcinák magasabb szintű és hosszabban tartó védettséget biztosítanak, mint a természetes fertőzéssel szerzett immunitás, melynek mértéke függ a fertőzés súlyosságától is. Egy tünetmentes, puszta PCR-pozitivitás nyilván minimális immunvédelmet indukál. Az oltások védőhatása függ a vakcina típusától is. Mivel, nemrég kezdtük el a vakcinázást, biztosat nem tudunk mondani annak tartósságáról. Azt látjuk, hogy a vérben lévő antitestek mennyisége idővel jelentősen csökken. Ez azonban nem feltétlenül jelent komoly problémát, mert a memóriasejtjeink emlékeznek a vírusra. Ráadásul a B-sejtek fel vannak készülve a vírus mutációjára is, mivel, miután kiszelektálódtak, a megfelelő klónok tovább mutálódnak, hogy a még pontosabb felismerő-képességgel rendelkezők jöjjenek létre, de közben produkálnak gyengébben kötődő variációkat, amik viszont jók lehetnek a mutánsokkal szemben. A vizsgálatok szerint, az emlékeztető oltás, legyen az homológ (3 oltás ugyanazzal a vakcinával) vagy heterológ (ugyanez kevert vakcinával), jelentősen megnöveli az antitestek mennyiségét a vérben, s így valószínűsíthetően tartósabb immunválaszt is hoz létre. Az mindenesetre szinte bizonyosra vehető, hogy szemben pl. a kanyaró-elleni vakcinával, a Covid ellen nem alakul ki élethosszig kitartó immunitás, hanem inkább az valószínűsíthető, hogy néhány évenként emlékeztető oltásra lesz szükség, kivéve, ha gyorsan legyengül a vírus, vagy nem jelennek meg újabbnál újabb virulens variánsok.
ELŐBUKKANNAK-E ÚJ, MÉG FERTŐZŐBB ÉS VIRULENSEBB TÖRZSEK?
Valószínűleg a SARS-CoV-2, a delta variáns formájában, még nem érte el a fertőzőképességének és a virulenciájának a maximumát, még tovább erősödhet. Főként az immunrendszer hatásának kivédését elősegítő genetikai változatok jöhetnek létre. A genetikai innovációnak azonban korlátai vannak, amit kitűnően szemléltet az a tény, hogy a vírus tüskefehérjéjében gyakran ugyanazok a változások (aminosav-cserék) mentek végbe egymástól függetlenül (konvergens evolúció). A más törzsekkel, esetleg más koronavírus fajokkal való genetikai rekombináció azonban képessé teheti, az akár már legyengült vírust is a további erősödésre. Egyelőre nem tudjuk, hol van ennek a határa.
ELÉRHETŐ-E A NYÁJIMMUNITÁS?
Ebben a kérdésben némi vita tapasztalható: egyes szakemberek azt állítják, a koronavírusnál nem érhető el a nyájimmunitás. Az érvek egyike, hogy a nagy fokú társadalmi ellenállás miatt nem tudjuk elérni ezt a küszöbértéket, ami ráadásul a vírus terjedő-képességének javulásával egyre emelkedik. A helyzet az, hogy még a delta variáns is messze van pl. a kanyaróvírus alap reprodukciós rátájától (R0, 5-7 vs. 12-18), s így a közösségi immunitás küszöbétől is, a kanyaróvírust mégis féken tudjuk tartani. Igaz, majd minden gyermeket be kell oltani ehhez. Egy másik érv az oltottak fertőzhetőségén és fertőzőképességén alapul. Ez önmagában nem kizáró ok. A lényeg az, hogy ha elegendő számú embert oltunk be, akkor elérhető-e, hogy az ún. effektív reprodukciós ráta (Re) kisebb legyen 1-nél. Ebben az esetben ugyanis a járvány a megszűnés irányába indul el, s végül eltűnik. Jelenleg, ezt a forgatókönyvet semmi sem zárja ki. A nyájimmunitás elérhető világ- és regionális szinten is. Ez utóbbi egyszerűbb feladat, de a külső fenyegetettség állandó maradna, folytonos vakcinázással kellene védekeznünk a betörések ellen.
FEKETE HIMLŐ VAGY INFLUENZA MODELL?
Foglaljuk össze egy járvány kimenetelének elvi lehetőségeit egyedi tényezőkre lebontva:
1. A vírus legyengül, endemikussá válik.
2. A vírus nem tűnik el, de a gazdaszervezet a fertőzés útján szerzett immunitása révén féken tartja a fertőzés komoly egészségkárosító hatását.
3. A fertőzés során megszerzett immunitás a vírus regionális vagy világszintű eltűnését eredményezi.
4. A védőoltások által elért immunitás miatt a vírus nem okoz túlzott egészségügyi problémát.
5. Az emberi beavatkozás (védőoltás, távolságtartó intézkedések) eredményeként a vírus regionálisan vagy világszinten eltűnik.
6. A gazda genetikailag alkalmazkodik a vírushoz, azért a vírus károsító hatása csökken.
7. A járvány egyéb okok (pl. évszak-függés) miatt szűnik meg
Természetesen, a rendszerbe szedett tényezők egymással kombinálva jelennek meg és alakítják ki a végeredményt, kivéve, amelyek kizárják egymást. De mi lesz ez a végeredmény? Képesek vagyunk eradikálni a vírust, mint a fekete himlő esetén, vagy hozzá kell szoknunk a gondolathoz, hogy minden ősszel, az influenzajárványhoz hasonlóan, megjelenik a vírus? Tegyük hozzá, hogy az influenzát soha nem próbáltuk meg kiirtani, a vakcinázottság mindig túl alacsony szintű volt ehhez. Pontosabban, tavasszal eltűnik a vírus, de képes elrejtőzni, és újraéledni a számára kedvezőbb időjárási viszonyok megérkeztekor. Ráadásul az influenzavírusnak van állati rezervoárja, a sertés, amelytől viszonylag könnyen elkaphatjuk a kórt. Tehát a sertés influenzavírusától is meg kellene szabadulni. Nagyok az aggodalmak azt illetően is, hogy a madárról közvetlenül az emberre kerülő vírus (főleg a H5N1) egyszer képessé válik a hatékony emberről emberre való terjedésre, ami a fertőzöttek magas halálozási aránya (60 százalék) miatt katasztrofális hatású lehetne az emberiségre. Az influenzától való megszabadulás tehát egy komplex problémának tűnik. A SARS-CoV-2 is képes állatok fertőzésére. A kérdés, hogy ezekről könnyen visszakerülhet-e az emberre, illetve, hogy a járvány megszűntét követően, az influenzához hasonlóan, képes-e megbújni az emberi populációban, aztán újra fertőzni. E kérdésekre adott válasz meghatározza a vírussal szembeni stratégiánkat. Nem valószínű, hogy az ember genetikailag is alkalmazkodik a vírushoz, hiszen ehhez pusztítóbbnak kellene annak lennie. Továbbá, mivel elsősorban az idősekre veszélyes a vírus, legalábbis a jelen törzsei, ezért nem okoz reprodukcióbeli különbséget az egyének között, ami az evolúció feltétele. A vírus magától valószínűleg nem fog visszavonulni, s egyelőre, úgy tűnik, hogy a határozott fellépés helyett megtűrjük az oltásellenességet, ami egyben azt is jelenti, hogy a vírussal való hosszabb távú együttélésre rendezkedtünk be.
ÖSSZEGZÉS
Az egyszerű rendszerek jövőbeni viselkedését illetően könnyű precíz előrejelzéseket adni. Pontosan meg tudjuk jósolni például, hogy a Vénusz a Naprendszer melyik pontján fog tartózkodni 2021. december 12-én. A járvány azonban egy sok tényező által befolyásolt komplex rendszer, ezért nehéz a predikció. A kutatók többsége a vírus endemikussá válását vizionálja, hasonlóan a többi koronavírushoz és az influenzához. Eddig javarészt a vírus diktálta az eseményeket. Modern tudománya révén azonban az ember képes átvenni az irányítást. Meg kellene próbálkozni a fekete himlő modellel, azaz véglegesen kiirtani a vírust.
