A modern orvoslás egyre hatékonyabb a betegségek terápiáját illetően, de ma még jellemzőbb a tüneti kezelés, mint az oki, melyhez a kór kialakulásához vezető oksági lánc első lépését kellene kiiktatni. A génekbe való beavatkozás lehetővé teszi, hogy számos betegséget a gyökereinél ragadjunk meg. Ma már kezünkben vannak azok a molekuláris eszközök, melyekkel az egyszerűbb problémákat kezelni tudjuk. Exponenciális ütemben nő a betegségek gyógyítását célzó genetikai megközelítések száma mind a kutatások, mind pedig a klinikai tesztelések és az engedélyezett terápiák tekintetében. Az orvoslás paradigmaváltás küszöbén áll, melynek fő hajtóereje a modern biológiai technológiák alkalmazása a gyógyító gyakorlatban.
A MOLEKULÁRIS GENETIKA FORRADALMA A molekuláris genetika a ’70-es években indult útjára. Ekkor dolgozták ki a DNS szekvenálás (a bázissorrend megállapítása) és az örökítőanyagba való beavatkozás első technikáit is. Szekvenálással képesek vagyunk felderíteni a betegségek örökletes hátterét, noha a gyakori komplex betegségek (pl. szív- és érrendszeri betegségek, autoimmun betegségek, elhízás, depresszió, Alzheimer-kór) esetében még nem állunk túl jól e téren. A DNS megváltoztatását lehetővé tevő géntechnológiai metodikák óriási potenciált hordoznak nem csupán az orvoslásban, hanem a mezőgazdaságban is. Sajnos, ez utóbb területen téveszmék által gerjesztett indulatok állják útját a genetikailag módosított szervezetek hasznosításának. A génterápiás eljárások mára bevonultak a klinikai gyakorlatba, noha rutinszerű alkalmazásról még egyáltalán nem beszélhetünk.
TUDOMÁNYOS ORVOSLÁS Az orvoslás korai metodikáit (pl. érvágás, béltisztítás) az áltudományosság jellemezte, gyakorlatuk pedig hatástalan, sőt gyakran ártalmas volt. A modern gyógyászat egyre inkább a tudományra támaszkodik nem csupán a betegségek biológiájának megértésében, hanem azok gyógyításában és megelőzésében is. A betegségek gyógyszeres terápiájának jellemzője, hogy ez ma még elsősorban csupán tüneti kezelést jelent. Ez is fontos, hiszen egy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyén életét biztosítja az inzulinpótlás, egy skizofrén páciens pedig képessé válhat a társadalomba való integrálódásra a kezelés eredményeként. Jelenleg egyértelműen érvényesül az trend, hogy minél inkább értjük a biológiai hátteret, annál hatékonyabbak vagyunk a terápiát illetően. A modern medicina vezérlőelvei a tényalapú orvoslás, a megelőzés és a személyre szabott gyógyítás lettek.
GÉNEK ÉS BETEGSÉGEK Az egyetlen gén által okozott betegségek patológiája viszonylag egyszerű, mivel a hibás bázissorrend egyértelmű oksági viszonyban áll az adott kórral. A konkrét egygénes rendellenességek csak szórványosan fordulnak elő a populációban, de együttesen viszonylag jelentős méretű beteglétszámot képviselnek. A jóval gyakoribb komplex betegségek hátterében számos gén áll, melyek nem feltétlenül hordoznak káros mutációt, hanem zömében inkább csak kedvezőtlen génvariánsok kombinációjáról van szó. Ráadásul, nem csupán a gének, hanem a környezeti és az életmódbeli hatások is fontosak abban, hogy kialakul-e kóros állapot, és ha igen, annak súlyossága milyen mértékű lesz. Ilyen esetekben tehát nem oki, hanem hajlamosító tényezőkről beszélünk.
A GÉNTERÁPIA TÍPUSAI Attól függően, hogy csak bizonyos szervek, vagy az egész szervezet sejtjeinek genetikai korrekcióját végezzük, beszélünk szomatikus, vagy csíravonal génterápiáról. Az előbbi esetben a géneket bevihetjük közvetlenül a szervezetbe, vagy előbb tenyésztett sejtekbe juttatjuk őket, majd a génmódosított sejteket ültetjük a testbe. E metodikák számos problémával szembesülnek, ilyen pl. a célszövetek hozzáférhetősége, valamint az idegen DNS-nek a sejtekbe és a gazdagenomba való hatékony bejuttatása. A szomatikus génterápia egy további korlátja, hogy az adott génhiba rendszerint nem csupán a génmódosítással megcélzott sejtekben nyilvánul meg, hanem a test más részein is, ezért hiába oldjuk meg a legfőbb problémát, a genetikai defekt más szervekben még gondot okozhat.
A vírusok évmilliók alatt fejlesztették ki a sejtbe való bejutás hatékony technikáit, ezért gyakran alkalmazzák őket génbeviteli vektorokként. Ehhez persze először genetikai módszerekkel ártalmatlanná kell tenni őket. Az adenovírusok és az adeno-asszociált vírusok (AAV) nem integrálódnak a gazda DNS-ébe, ezért az általuk hordozott terápiás génnel együtt idővel eltűnnek a sejtekből, ami ismételt kezelést tesz szükségessé. Ez azonban aktiválhatja az immunrendszert a rekombináns vírus ellen, ami kedvezőtlen a terápia szempontjából. A terápiás gén gazdagenomba való integrálásának egyik lehetősége olyan vírusokon alapul, melyek a normális életciklusuk során maguk is ezt teszik (pl. retrovírusok). Egy másik megoldás a genomi integrációra a CRISPR rendszer (Nobel-díj: 2020) alkalmazása. Itt lényegében vírusvektorral, nanorészecskékkel, vagy RNS/fehérje komplexekként magát a génszerkesztő rendszert visszük be a sejtekbe. A genomba való beépülés lehet véletlenszerű, vagy célzott. A véletlenszerű integráció fő veszélye, hogy rákképződéshez vezethet, ha a beépülés megváltoztatja az e folyamatban szerepet játszó gének kifejeződését. A CRISPR rendszer lehetővé teszi, hogy az adott DNS szekvencia a kívánt genomi lokuszba épüljön be. A problémát egyelőre az jelenti, hogy kis gyakorisággal ugyan, de egyéb DNS pozíciókba is történhet beépülés.
A csíravonal génterápia esetében megtermékenyített petesejtben, korai embrionális stádiumban lévő sejtekben, vagy embrionális őssejtekben végezhetjük a genetikai módosítást. E módszer klinikai praxisban való alkalmazásának útjában még különféle biztonsági és etikai megfontolások állnak, még sehol nem engedélyezett az ilyen típusú beavatkozás. Ismert azonban, hogy He Jiankui (Ho Csien-kuj) kínai kutató egy ikerpár DNS-ében HIV-fertőzés elleni védelmet alakított ki e módszer alkalmazásával. Ennek azonban büntetőjogi következményei lettek.
A génhibák kijavításának egyik módszere azon alapul, hogy a gén ép kópiáját építjük be az eredetitől eltérő genomi pozícióba. E megközelítés akkor működhet, ha a gondot a funkció hiánya, nem pedig maga a hibás géntermék (fehérje) okozza. Ez utóbbi komplikáció is kiküszöbölhető, ha a működő kópiát a mutáns gén helyére pozicionáljuk. A CRISPR-technológia alkalmazásával megtehetjük ezt is, sőt e módszerrel meg is javíthatjuk a diszfunkciós gént. A gének kifejeződésének szabályozása egy további lehetőség. A túl magas szintű kifejeződést többféle módszerrel is csillapíthatjuk, legújabban rövid nukleinsav szekvenciák (oligonukleotidok) sejtekbe való bevitelével.
LABORASZTALTÓL A BETEGÁGYIG Az első génterápiás beavatkozást 1990-ben végezték egy négyéves amerikai kislányon, aki a súlyos immunhiányos betegség (SCID) egyik formájában szenvedett: az ADA gén mutációja miatt nem keletkezett adenozin-deamináz enzim a szervezetében, ami azt eredményezte, hogy a toxikus szintre emelkedett lebontatlan adenozin elpusztította az immunsejteket. A terápia során a vérből izolálták a T-sejteket, melyekben egy retrovírus vektor segítségével kicserélték a hibás gént működőre, majd többször ismételt infúzióval visszajuttatták a génmódosított sejteket a vérbe. Noha, e beavatkozás nem eredményezett gyógyulást (de javította az életminőséget), mégis technológiai áttörésnek számított, amit a későbbiekben már sikerrel alkalmaztak azzal a módosítással, hogy a vérsejteket képző csontvelőt használják a terápiára. A csontvelő a génterápia ideális célpontja, mivel sejtjei még nem köteleződtek el teljesen, könnyen hozzáférhetők, és a hibás sejtek egyszerűen elpusztíthatók. E terápiás megközelítéseket ezért várhatóan eleinte a vér- és az immunrendszer betegségeinek gyógyítására fogják alkalmazni elsősorban. Megjelentek azonban már a máj, a tüdő, a szív, retina és az idegek is mint terápiás célpontok.
A génterápia hódító útjába azonban váratlan akadályok kerültek. 1999-ben egy 18 éves fiú halálát okozta az alkalmazott adenovírus vektor azáltal, hogy túlpörgött az ellene fellépő immunválasz. Jesse Gelsinger egy olyan egygénes betegségben (OTCD) szenvedett, melynek jellemzője az ammónia-lebontás képtelensége. A felhalmozódott ammónia elsősorban a májban okoz igen komoly problémákat. A fiú neve ikonikussá vált a génterápiát ellenzők körében. E tudományterületet később újabb pofonok érték: kiderült, hogy egyes immunhiányos betegekben leukémia alakult ki azáltal, hogy a terápiás gént tartalmazó retrovírus olyan gének közelébe épült be, melyek rákot okoztak a megváltozott kifejeződésük által. Hasonlóan, egy igen rossz prognózissal rendelkező agydaganat, a glioblasztóma kezelésére használtak egy génmódosított (onkolitikus) herpeszvírust. Sajnos, a vírus nem csak a ráksejteket támadta meg, hanem az agykamrákat határoló ependyma sejteket is, s ez két páciens halálát okozta. Mindezek egy időre visszavetették a génterápia gyógyászati alkalmazását, de az óriási igény legyőzte a félelmeket. Már 2010-ben leukémia és limfóma ellen alkalmazták az ún. CAR-T-sejt terápiát. Ennek jellemzője, hogy retrovírussal olyan géneket juttattak be T-sejtekbe, melyek elősegítik a ráksejtek hatékonyabb felismerését. 2017-ben alkalmazták először génterápiára a CRISPR rendszert a Hunter-szindróma kezelésére. E betegséget az I2S gén mutációja okozza, ami a lizoszomális raktározásban okoz problémát a májban. A működő génkópiát AAV vektorral vitték be a szervezetbe. Egy évvel később ugyanerre a kórra vírus helyett nanorészecskéket alkalmaztak génbevitelre. Ugyancsak 2017-ben dobta piacra a Novartis a LUXTURNA márkanevű génterápiás készítményét, melyet az örökletes retina disztrófia gyógyítására használnak. A hibás RPE65 gén normál verzióját AAV-val juttatják be a retinába. Az ugyancsak látásvesztéssel járó ND4 gén mutációjának korrekcióját tűzte ki a GenSight nevű francia cég LUMEVOQ® nevű termékével, ami az érintett gén normál kópiáját tartalmazza. A készítményt a retinába és a látóidegbe viszik be AAV-val.
A svájci Novartis gyógyszeripari óriás 2019-ben dobta piacra a Zolgensma nevű génterápiás készítményét, melyet a gerincvelői-eredetű izomsorvadás (SMA) terápiájára fejlesztett ki. Hazánkban is nagy hírértéke volt az eseménynek, sokan gyűjtöttek Zentének, majd Leventének a kezelésre (ma már az állam finanszírozza). Az öröklődő betegség hátterében az SMN1 gén mutációja áll: mivel nem fejeződik ki mozgató idegsejtekben, azok nem képesek az izmokat mozgásba hozni, melyek aktivitás hiányában elsorvadnak. A Zolgensma a gén működő kópiáját tartalmazza, melyet AAV vektorral visznek be a szervezetbe.
Egy nemrég engedélyezett génterápiás szer (ZYNTEGLO) a béta-talasszémia nevű betegséget hivatott gyógyítani. Itt a probléma, hogy az érintettek vörösvértestjeiben kevés a hemoglobin, ezért azok nem képesek elegendő oxigént szállítani a sejtekhez. A Bluebird Bio cég által kifejlesztett terápia lényege, hogy normál hemoglobin gént visznek be a csontvelőben fejlődő vörösvértestekbe. Szintén a közelmúltban kapott engedélyt három hemofíliát (vérzékenységet) gyógyító génterápiás szer, legutóbb a holland UniQure cég által kifejlesztett AAV-alapú, Hemgenix nevű készítmény, mely elnyerte a valaha alkalmazott legdrágább terápia címét (3,5 millió dollár/kezelés).
A sarlósejtes vérszegénységet egyetlen pontmutáció okozza a hemoglobin génben, melynek eredményeként a képződő fehérjemolekulák merev szerkezetté állnak össze, ami a vörösvértesteket sarló alakúvá teszi. Az abnormális alakú sejtek eltömítik a hajszálereket, s emiatt az érintett szervek és végtagok nem jutnak elegendő oxigénhez. A Bluebird Bio LentiGlobin nevű terméke kapta meg elsőként a hatósági engedélyt e kór elleni küzdelemhez, de ezt követően, a Vertex Pharmaceuticals is piacra dobott egy készítményt.
A rák egy speciális betegség, mivel a háttérben álló genetikai rendellenességet nem csupán örökölni lehet, hanem ki is alakulhat az élet során. A rák esetében egyetlen sejtben lévő mutációk is végzetesek lehetnek, hiszen e sejt elterjedhet az egész szervezetben. Hatékony terápiás megközelítést jelent a T-sejt rákfelismerő képességének javítása. E technika több verzióját is kutatják, sőt van, amelyet már klinikailag tesztelnek is. Az egyik legígéretesebb a Stanford Egyetem által kifejlesztett formája, mely hatását antitestek és oligonukleotidok kombinált alkalmazásával fejti ki a páciens saját rákjára specifikus T-sejtek aktiválása által. Az mRNS-alapú vakcinák fogalma a COVID-ellenes védőoltások révén jutott el a köztudatba. E módszert eredetileg rákellenes terápiára szánták, de a pandémia közbeszólt, és a fókusz átkerült a koronavírus elleni védekezésre. Nem felejtődött el azonban az eredeti szándék. Uğur Şahin, a BioNTech alapítója legkésőbb 2030-ra ígéri a rákterápiás készítmények piacra dobását. E módszer is az immunrendszer aktiválásán alapul, elsősorban a melanóma, a vastagbélrák és egyéb kedvezőtlen prognózisú ráktípusok ellen.
Az idei év a génterápiás engedélyek rekordéve lesz. A jövőben a növekedés exponenciális dinamikára fog váltani. Jelenleg is már több mint kétezer sejt- és génterápiás klinikai tesztelés folyik, és még nagyobb az e téren folytatott kutatási projektek száma.
GÉNETIKA A modern genetika orvosi alkalmazásaival, sőt még az ilyen célú alapkutatásokkal is különösen szigorú etikai kritériumokat támasztanak. A génszekvenciák nyilvános megosztásakor saját vagy hozzátartozói beleegyező nyilatkozatok szükségesek, és az ezekhez való hozzáférés is engedélyköteles. Itt a félelem elsősorban abból táplálkozik, hogy betegségeinket mások is megismerhetik, ami különösen akkor okozhat problémát, ha ezek a rokonok vagy az egészségbiztosító társaságok. A génterápia egészen más típusú kérdéseket vet fel. Az örökítőanyagot egyfajta szent nimbusz veszi körül. Sokan úgy vélik, hogy nem bírálhatjuk felül a teremtői szándékot azzal, hogy beavatkozunk génjeinkbe. Mások ugyanezt állítják, csak a Teremtőt az Anyatermészettel helyettesítik. Maga az orvoslás is a természet hibáinak korrekcióját tűzte ki célul, ezért e logika fájdalmasan sántít.
A biztonságosság is vet fel etikai problémákat. Legújabban, két Zolgensmával kezelt, SMA-ban szenvedő páciens is életét vesztette a kezelés miatt. Itt az a dilemma merül fel, hogy vállaljunk-e bizonyos kockázatokat annak érdekében, hogy elkerüljük a sokkal nagyobb esélyű negatív eseményeket, szélsőséges esetben a halált. Nehezebb a választás a vakcinák esetében, hiszen itt nem beteg személyek kapnak védőoltást, hanem megelőzésképpen, gyakran teljesen egészségesek.
Meglepetésre, a szomatikus génterápiát mára gyakorlatilag akceptálta a laikus társadalom. Idehaza talán azért válhatott ilyen elfogadóvá a közhangulat, mert a média jóvoltából a laikusok folyamatosan nyomon követhették, hogyan fejlődik testileg és nyílik meg az értelme egy SMA-ban szenvedő kisfiúnak, s hogy mindezt a génterápiás kezelés teszi lehetővé. A csíravonal génterápia azonban még mindig komoly etikai problémákkal terhelt. Az ún. dizájner bébi koncepció szokott felbukkanni negatív színben e témával kapcsolatban. A viták során a fókusz nem a betegségek megelőzésén van, hanem a problémát abban látják, hogy a szülők dönthetnek a gyermek testi és szellemi sajátságait illetően. Valójában a szülők már a partnerválasztással döntenek erről. A DNS nem egy szent molekula, és egy gyermeket soha nem kérdeznek meg, megfelelőek lesznek-e a szülei által biztosított genetikai sajátságok.
Gyakran emlegetjük a társadalmi konszenzus szükségességét a génterápia kapcsán is. A probléma az, hogy a társadalomban igen masszívan jelen van az irracionalizmus, aminek mértékét és hangerejét illetően a pandémia kapcsán letaglózó tapasztalatokat szerezhettünk. Ennél is aggasztóbb a funkcionális analfabetizmus igen jelentős aránya. A kérdés tehát az, milyen szintű társadalmi vitáról beszélünk. A manipulálható tudatlanság megkérdezése demokratikus ugyan, de távolról sem ad intellektuálisan megnyugtató választ az ilyen jellegű kérdésekre.
PERSPEKTÍVÁK Jelenleg a géntechnológia alkalmazásának legfőbb technológiai gátját az képezi, hogy a rákot kivéve, gyakorlatilag csak az egyetlen génhez köthető betegségek gyógyítására alkalmas. A rendkívül magas költségek mellett a biztonságosság, a hatékonyság, a hatás tartóssága és az eltúlzott etikai aggályok is nehezítik az alkalmazást. A hagyományos gyógyszeripar is óriási kihívások előtt áll. A tipikusan kismolekulákon alapuló megközelítés kifulladni látszik, ugyanis kezdenek kifogyni az új biológiai célpontok az ilyen típusú szerek számára. E helyzet, amellett, hogy igen jelentős korlátokat állít a gyógyító potenciál további növelése elé, egyre kevésbé teszi rentábilissá a kutatás-fejlesztést is. E problémára a megoldás a "Pharma" átalakulása "Biopharmává", azaz a biológiai-alapú terápiás szerek gyártása. E paradigmaváltás vezérhajója a génterápia lehet, mely szekvencia-specifikus megoldásokat kínál az egészséggel kapcsolatos problémákra. Több gyógyszeripari cég már rálépett erre az útra. Génterápia alkalmazásával nem csupán a betegségek okai szüntethetők meg, hanem jelentősen kiszélesedhet a megcélzott betegségek köre is. Van azonban néhány egyéb akadály is, amit át kell törni e forradalmi technológiák diadalmenetéhez.
Az egyik legégetőbb probléma annak megoldása, hogy e terápiákat alkalmazni lehessen komplex betegségek széles körének gyógyítására is. Mivel itt nem egyetlen génmutáció okozza a gondot, ezért másféle módszerek felé kell fordulni. Bizonyos problémák esetén nem zárható ki egy olyan megközelítés sem, hogy egyszerre több gén cseréjét vagy pótlását valósítjuk meg (genomterápia). Ez alapulhat a már létező CRISPR-technológia továbbfejlesztésén, de lehetséges, hogy gyökeresen eltérő, egyéb ún. áttörő technológiák teszik ezt majd lehetővé. Olyan elméleti megoldás is lehetséges, hogy nem magát a génhibát korrigáljuk, hanem a hibás funkciót más módon kompenzáljuk. Ilyen lehet az epigenetikai gyógyászat is, melynek során nem a bázissorrendben bekövetkező problémákat orvosolják, hanem a DNS és az ahhoz kapcsolódó hiszton fehérjék kémiai módosulásait, melyek alapvetően fontosak a gének kifejeződésének szabályozásában. A környezeti hatások is epigenetikai lenyomatokat hagynak, ezért ezek korrekciója valóban fontos terápiás célpont lehet.
Egy további gondot a génterápia magas költségei jelentenek. Komoly költségcsökkentés érhető el engedélyezési protokollok gyorsítása és egyszerűsítése révén. A Covid-ellenes vakcinák engedélyeztetése során vezették be a gördülő értékelési rendszert, melynek során összevontak klinikai fázisokat, illetve az adatokat nem a tesztelések befejeztével, hanem folyamatosan szolgáltatták a gyártók a hatóságok számára. A modern orvoslás egyébként is egy újfajta megközelítést követel meg, hiszen a személyre szabott gyógyítás lehetetlen vállalkozás lenne a jelenlegi engedélyezési rendszer alapján. Megoldás lehet, hogy egy adott protokoll-típust kellene engedélyeztetni, de magát a személyre szabást már nem.
A modern biológiai eljárások orvosi alkalmazását illetően a társadalomban túlzottak a biztonsági elvárások, szinte az abszolút ártalmatlanság a kritérium. Sajnos, a laikusok nem képesek helyesen értelmezni a valószínűségeket, azért a szórványosan előforduló komolyabb mellékhatások miatt egy-egy szer betiltása mellett kardoskodnak. A gyógyszereket azonban azért kell szedni, hogy a mellékhatásoktól jóval jelentősebb problémákat orvosoljunk. Érdemes ilyenkor mindig a mérleg két serpenyőjét nézni, és a pro és kontra érvek eredője alapján ítélni.
A hatékonyság növelése újabb áttörő technológiák megjelenésével biztosítható. Hála a modern orvostudománynak és az egyéb civilizációs vívmányainknak, ma már nem fenyegetnek korábban halálosnak számító betegségek. Kivettük a darwini szelekció kezéből a seprűt, ami logikusan a genetikai állományunk fokozatos romlását eredményezi. E problémát a csíravonal génterápia tömeges alkalmazása oldhatná meg. Úgy vélem, a megfelelő biztonságossági feltételek megteremtését követően, nem az ördögtől való egy ilyen típusú beavatkozás, még akkor sem, ha az nem gyógyító, hanem csupán "kozmetikai" célú.
