Hotspotokat keresnek a koronavíruson magyar kutatók

Egy új eljárás alkalmas a molekulák legjobb kötőhelyeinek felkutatására, amely nem csak a Covid-19 ellen lesz bevethető.

A legtöbb szakértő szerint a Covid-19 az oltási kampányok dacára is velünk marad, így elsőrendű fontosságú a gyógyszerfejlesztés. A kutatás rendkívül sok időt vesz igénybe, ha nem célzottan keresik a kórokozó Achilles-sarka ellen valószínűleg működő hatóanyagokat. Keserű György Miklós, a Természettudományi Kutatóközpont Gyógyszerkémiai Csoportjának vezetője új módszerükről beszélve az mta.hu-nak azt mondta, az alkalmas a gyógyszercélpontokon található hotspotok, a molekulák legjobb kötőhelyeinek felkutatására. A SpotXplorer nevű eljárás a Covid-19 mellett rengeteg más betegség ellen is bevethető lesz. Az eredmények jelentőségét az is jelzi, hogy a cikket a Nature Communications szerkesztői Editors’ Highlights címen kiemelték.

Ahhoz, hogy egy betegséget okozó fehérje működését gátolni lehessen, a gyógyszermolekulának kötődnie kell a fehérje egy bizonyos részéhez. A kérdés az, hogyan lehet megtalálni a fehérjék legjobb kötőhelyeit, amelyeket „forró pontoknak” vagyis „hotspotoknak” neveznek.

A „hotspot” kifejezéssel általában a nyilvános wifi internet-hozzáférést biztosító rádióadókkal kapcsolatban találkozunk. És ez nem véletlen névegyezés, hanem a kifejlesztett eljárás mechanizmusát is segíthet megérteni, ha a fehérjéket is egyfajta nethozzáférési pontokat tartalmazó térképként képzeljük el.

A legjobb minőségű internetkapcsolatot a wifi-hotspotok közelében lehet kialakítani, míg tőlük távolodva romlik a kapcsolat minősége, vagy akár meg is szűnik az összeköttetés. Ez így működik a fehérjéknél is – idézték Keserű György Miklóst. „A fehérjéknek is vannak hotspotjaik. Azok a molekulák képesek leginkább befolyásolni a fehérje patológiás működését, amelyek magán a hotspoton vagy a közvetlen közelében kötődnek.” A hatékony gyógyszerek kutatása szempontjából kulcsfontosságú a hotspotok megtalálása. A véletlenszerű keresés azonban rendkívül hosszadalmas és nehézkes, ezért a Természettudományi Kutatóközpont (TTK) kutatói a fehérje-hotspotok általános jellemzőit igyekeztek összegyűjteni.

Mivel a szervezet nem képes végtelen számú, jelzésre, szabályozásra képes molekulát előállítani és a termelt vegyületek száma is korlátos, a gyógyszer-célmolekulák hotspotjaira jól kötődő molekulatípusok sem lehetnek ennél többen, és maguknak a hotspotoknak a változatossága sem lehet végtelen.

Kódfejtés nyilvános jelszólistával

„Azért nem tudunk bármelyik wifihez kapcsolódni, mert ismernünk kell a felhasználónevet és a jelszót, ezekből azonban végtelen sok létezhet. A fehérjéknél kicsit jobb a helyzet, mert az evolúció úgy hozta létre ezek forró pontjait, hogy azok a néhány száz vagy ezer jelzőmolekulát fel tudják ismerni – mondta az egyetemi tanár. – Így eséllyel próbálkozhatunk a felismeréshez szükséges »jelszavak« (a valóságban: molekularészletek) kitalálásával. A kérdés csak az volt, és ez a felfedezésünk lényege, hogy vajon hogyan lehet e felhasználóneveket és jelszavakat kitalálni, hogyan azonosíthatjuk a hotspotokat és a hozzájuk kapcsolódni képes molekulákat.”

Ma már rengeteg fehérje és olyan molekula térszerkezete ismert, amely képes a célmolekulákhoz kapcsolódni. Ezek publikusan hozzáférhető adatbázisokban is fellelhetők. Ebből az adatbázisból Keserű és munkatársai egy általuk alkotott algoritmus segítségével kiválogatták azokat a példákat, amelyekben a molekulák a fehérje hotspotjához kötődnek. Ezekből csaknem 3500-at találtak, és megvizsgálták, hogy a fehérjék és a hozzájuk kötődő molekulák között milyen kapcsolati mintázatok figyelhetők meg. Ezen a fehérje és a hozzá kötődő kismolekulák között kialakuló kölcsönhatásokat értik, amelyek típusukat és térbeli elhelyezkedésüket tekintve is különböznek egymástól. Ilyen mintázatokból már jelentősen kevesebbet, mindössze 425-félét találtak.

A kutatás következő lépése egy molekulagyűjtemény tervezése volt, ezt a „könyvtárat” nevezik SpotXplorernek, vagyis „hotspot-felfedezőnek”. Az ebben található molekulák a feltárt kölcsönhatás-mintázatok lehető legnagyobb részét tartalmazzák. Vagyis ezekből szinte bármelyik fehérje kiválaszthatja azokat, amelyek a hotspotjához kapcsolódni tudnak, és ezáltal képesek befolyásolni (például gátolni) a működését.

A gyűjtemény tesztelésekor először egy jól ismert receptorcsaláddal, a szerotoninreceptorokkal dolgoztak a kutatók. „Mi kevesebb mint száz SpotXplorer-molekula segítségével megtaláltuk a szerotoninreceptorok elmúlt 60 évben felfedezett kölcsönhatás-mintázatainak 70 százalékát. Vagyis ennek az eszköznek a segítségével összehasonlíthatatlanul lerövidül a gyógyszerhatóanyag-molekulák keresése – mondta Keserű György Miklós. – Ezután a SARS-CoV-2 két esszenciális fehérjéjére fordultunk rá. Találtunk is olyan molekulákat, amelyek hatékonyan gátolják a proteinek működését és ezáltal a vírus sejtekben való szaporodását.”

De a SpotXplorer nemcsak a Covid-19 ellen hatékony gyógyszerek megtalálásában lehet hasznos, hanem szinte bármilyen betegség ellen, amelyet valamilyen kóros fehérjeműködés vált ki. A kutatás során egy leukémiában szerepet játszó protein ellen is találtak alkalmas gátlómolekulákat. A közeljövőben ezeknek a molekuláknak további tesztelése és optimalizálása következik, a pozitív eredmények esetén pedig e molekulák elindulhatnak a gyógyszerré válás útján – olvasható a Magyar Tudományos Akadémia honlapján.