A mohácsi csatában a II. Lajos magyar király vezette seregek súlyos vereséget szenvedtek I. Szulejmán szultán hadaitól. A király elesett, az ország három részre szakadt, és kezdetét vette a 150 éves török hódoltság. A királyné, Habsburg Mária, vagy ahogy idehaza hívták, Jagelló Mária 21 évesen özvegy maradt, és menekülni kényszerült. Mária a korabeli írások és visszaemlékezések szerint határozottabb, céltudatosabb volt Lajosnál. A velencei követ azt írta róla, hogy a legfenségesebb királynő volt, alacsony termetű, hosszú, keskeny arcú, igen csinos, karcsú, fekete szemű, arca enyhén pirospozsgás. Egy főúr levelében így magasztalta Máriát: „Bárcsak ő lenne a király, ügyeink sokkal jobban állnának.”
Még bölcsőjében ringatták Habsburg Máriát, amikor nagyapja, I. Miksa német-római császár odaígérte unokája kezét Jagelló Lajosnak. A vőlegény még annyit sem tudott az uralkodói kézfogóról, mint későbbi arája, hiszen ekkor még meg sem született. A tragikus sorsú magyar király, II. Lajos csak hónapokkal később látta meg a napvilágot, de uralkodói sorsa már elrendeltetett. Köszönhetően a királyi frigyek nagy rendezőjének, Miksának, aki 1506-ban kötött házassági szerződést (amit 1515-ben megerősítettek) II. Ulászló cseh és magyar királlyal. A dokumentum értelmében a születendő Lajosnak Habsburg Máriát kell feleségül vennie, míg Miksa másik unokája, Ferdinánd pedig Lajos testvérével, Jagelló Annával kel egybe. Mellesleg ez a szerződés teremtette meg a Habsburgok magyar trónra vonatkozó igényét, hiszen a felek megfogadták: ha valamelyik uralkodóház kihal, a trón a másikra száll.
Mária, a későbbi magyar királyné 1505-ben született Brüsszelben Habsburg Fülöp és Johanna, Kasztília és Aragónia infánsnőjének házasságából. A szülők – a középkorban meglehetősen ritka – szerelmi házasságban éltek, legalábbis az első időkben. Fülöp nem véletlenül kapta a Szép ragadványnevet, hiszen korának legszebb férfiúja volt, aki ráadásul nem vetette meg a női nemet. A betegesen féltékeny Johanna igyekezett is száműzni az udvartól minden szemrevaló hölgyet, több-kevesebb sikerrel. Korabeli beszámolók szerint egy féltékenységi jelenetekkel tűzdelt házasság kezdődött, a tragédia azonban nem emiatt következett be. Fülöp egy gyors lefolyású betegségben 1506-ban meghalt. Az egyébként is labilis idegzetű Johanna képtelen volt feldolgozni férje halálát, hónapokig élt együtt halott hitvesével.
Ám az isteni gondviselésnek köszönhetően Mária semmit sem örökölt labilis idegzetű elődeitől – anyai nagyanyja, Portugáliai Izabella is eszét vesztette –, hanem szépséges külsejével és bölcs, megfontolt viselkedésével már gyermekként kitűnt fejedelmi kortársai közül. Valami jót mégis örökölt szüleitől: a szerelmi házasság ajándékát.
De hol van az még? A bölcsőben kötött eljegyzés után éveknek kellett eltelniük, hogy a későbbi királyi pár személyesen találkozzon. Mária 1517 és 1521 között az innsbrucki Neuer Burgban nevelkedett leendő sógornőjével, Jagelló Annával együtt. Ifjabbik bátyja, Ferdinánd 1521 májusában Linzben feleségül vette Jagelló Annát. Jellemző az akkori családi viszonyokra, hogy Mária az esküvőn látta először testvérét, Ferdinándot. A lakodalmat követő harmadik napon hajóra szállt, és Esztergom érintésével Óbudán kötött ki. Gyászos napok voltak ezek, hiszen röviddel ezt megelőzően halt meg Bakócz Tamás érsek, a kor egyik legmeghatározóbb államférfija.
Érdekesség, hogy Máriát egy hónappal hamarabb koronázták királynővé (1521. december 11.), mint ahogyan házasságot kötött II. Lajos királlyal (1522. január 13.). Egybekelésük idején Lajos 16, Mária 17 éves volt. Ahhoz képest, hogy a két királyi gyermeket hatalmi érdekek sodorták egymás mellé, egybekelésük szerelmi házassággá nemesült.
Mária levelei őszinte és mély érzelmekről tanúskodnak, míg Lajos nagyra értékelte felesége támaszát az ország vezetésében. Az erélyes kezű Mária szilárdan kiállt férje mellett, s a központi hatalmat, az uralkodó személyes tekintélyét igyekezett erősíteni, szemben a helyi oligarchák és a rendek hatalmi törekvéseivel.
Mária és II. Lajos sajnos csak rövid ideig élvezhette az uralkodói boldogságot. Életüket vészterhes időben kötötték össze, amikor az oszmán térhódítás világbirodalommá szélesedett. I. Szulejmán 1521-ben bevette Nándorfehérvárt, s ezzel megnyílt az út az ország belseje felé. A király hiába próbálta mozgósítani a magyar nemességet a fenyegető oszmán támadás ellen, nem járt sikerrel. 1526. augusztus 29-én a magyar sereg megsemmisítő vereséget szenvedett Mohácsnál. A királyt, II. Lajost menekülés közben érte a halál, állítólag a Csele-patakba fulladt.
A megözvegyült királyné testvérét, Ferdinándot kérte fel, hogy jöjjön Magyarországra, és mentse meg, ami az országból még megmaradt. Ferdinándot a nyugati országrészben meg is választották királynak, ő pedig Máriát nevezte ki régenssé arra az időre, amíg ő távol van. 1527 nyaráig Mária volt a régens, s ez idő tájt nagynénje azt javasolta neki, menjen újra férjhez. De ő ezt elutasította, egész életében, özvegyként is Lajost szerette.
Mária királyné kulcsszerepet játszott a reformáció honi megjelenésében. A királyi udvarban a wittenbergi egyetem szellemi hatása alatt álló humanista gondolkodókkal vette körül magát. Udvartartásában nyíltan hirdették az új hitet, és a királyné személyes védelmet biztosított a protestáns szimpatizánsoknak. Ami sorsdöntő, életmentő cselekedet volt. Az országgyűlés az 1520-as években (pl. az 1525-ös rákosi országgyűlés) szigorú törvényeket hozott a lutheránusok ellen, máglyahalállal sújtva őket. Mária befolyása alatt ezeket a rendelkezéseket sosem hajtották végre.
Korabeli dokumentumok szerint Mária szoros levelezésben állt Luther Mártonnal. Más források ezt cáfolják, s azt írják, kettejük szellemi kapcsolatát az a vigasztaló levél és zsoltármagyarázat jelenti, amelyet Luther 1526 végén küldött II. Lajos özvegyének. Az 1526 november 1-én kelt levélben Luther vigasztalta és erősítette a fiatal özvegyet. Luther nem politikai szövetségest, hanem a hitben megrendült embertársat látta Máriában, akinek a tragédia feldolgozásához nyújtott lelki támaszt. Levelében Luther hangsúlyozta, hogy Isten igéje jelenti az egyetlen valódi vigasztalást a nehéz időkben. Luther teológiai műve Négy vigasztaló zsoltár Mária Magyar királynéhoz címen vált ismertté.
„Nem állíthatjuk, hogy az európai országok teljesen cserben hagyták volna a magyar uralkodót, kérdéses, hogy II. Lajos mit csinálhatott volna jobban”Mohács után – Helyzetünk és állapotunk joggal hasonlítható a fél évezreddel ezelőttihez„Mátyás király tökéletesen felismerte a helyzetet, nem akarta magára húzni a török szultánt, II. Mehmedet”